Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy Followed By Response-Adaptive Therapy for HPV+ Oropharyngeal Cancer: OPTIMA II Phase 2 Open-Label Nonrandomized Controlled Trial

Ari J. Rosenberg, MD; Nishant Agrawal, MD; Aditya Juloori, MD; John Cursio, PhD; Zhen Gooi, MD; Elizabeth Blair, MD; Jeffrey Chin, BS; Daniel Ginat, MD; Olga Pasternak-Wise, MD; Rifat Hasina, DDS, PhD; Anna Starus, PhD; Frederick S. Jones, PhD; Evgeny Izumchenko, PhD; Ellen MacCracken, MS; Rachelle Wolk, DDS; Nicole Cipriani, MD; Mark W. Lingen, DDS, PhD; Alexander T. Pearson, MD, PhD; Tanguy Y. Seiwert, MD; Daniel J. Haraf, MD; Everett E. Vokes, MD

Nous savons que les cancers oropharyngés induits par l’HPV présentent un meilleur pronostic que les cancers non HPV-induits (1). De cette observation, plusieurs études ont cherché à proposer une désescalade thérapeutique dans le but de limiter les effets indésirables des traitements tout en garantissant une survie équivalente. Malgré ces efforts, aucune étude n’a encore modifié les pratiques cliniques. Les études utilisant du cetuximab à la place du cisplatine concomitant, dans cette population p16+, étant même inférieures en terme de survie globale (2,3).

L’étude NRG-HN002 (4) en 2021 a examiné une désescalade en proposant une radiothérapie exclusive plutôt qu’une radiochimiothérapie pour les oropharynx p16+ T1-2 N1-2b ou T3N0-2b (AJCC 7ème éd.).
Cependant, cette étude n’a pas démontré une efficacité équivalente en terme de survie pour le bras sans chimiothérapie, mais elle montrait une bonne réponse en termes de survie pour le bras avec chimiothérapie ce dernier étant déjà une forme de désescalade en proposant une radiothérapie à 60 Gy par rapport aux 70 Gy des standards actuels. Une autre étude en cours (NCT03952585)(5) compare le traitement standard à une désescalade avec radiothérapie de 5 semaines et nivolumab versus radiothérapie 6 semaines et cisplatine.

L’étude revue ici (OPTIMA II) (6) fait suite à l’étude OPTIMA (7) ayant étudié une désescalade de dose de radiothérapie après chimiothérapie d’induction. Dans l’étude OPTIMA II, 73 patients ont été inclus, ils présentaient un carcinome épidermoïde de l’oropharynx p16+ T3-4 et/ou N2-3. Ils recevaient un traitement néo-adjuvant par nivolumab 360mg, nab-paclitaxel hebdomadaire et carboplatine AUC5, avec 3 cures tous les 21 jours. En fonction de la réponse au traitement et du groupe de risque (haut risque étant T4, N2c à N3, tabac >20PA, sous-type non-HPV16), les patients recevaient ensuite :

• Groupe A (Bas risque, réponse > 50%) : Radiothérapie seule 50 Gy ou chirurgie trans-orale robotique
• Groupe B (Bas risque réponse de 30 à 50% ou haut risque et réponse > 50%) : Radiothérapie 45-50Gy et chimiothérapie (cisplatine 2 cures ou paclitaxel, 5FU, hydroxyurée)
• Groupe C (autres) : Traitement conventionnel : Radiothérapie 70-75 Gy et chimiothérapie (cisplatine 3 cures ou paclitaxel, 5FU, hydroxyurée)

Suivi de 6 mois de NIVOLUMAB adjuvant 480mg toutes les 4 semaines. L’irradiation prophylactique ganglionnaire cervicale pouvait être omise si la réponse était supérieure à 50% pour les groupes A et B.

L’étude a montré une réduction de taille de plus de 50% chez 71% des patients, avec un seul patient ayant une réduction inférieure à 20%. Une réduction du traitement local a été observée pour 86% des patients. Les résultats ont montré de très bonnes réponses en termes de PFS et d'OS à 2 ans avec une PFS à 2 ans de 96.4% (95%CI 0.77-0.99%) pour le groupe A, 88% (0.71-0.95) pour le groupe B et 87.5% (0.39-0.98) pour le groupe C. Ils ont également observé une amélioration de la qualité de vie à 6 mois, une réduction de la nécessité de nutrition entérale et de sa durée, ainsi qu'une amélioration de la déglutition à 1 mois post-traitement.

Au total l’étude est intéressante mais non applicable en pratique courante en Europe pour le moment, elle nous encourage à poursuivre les recherches pour trouver une thérapie moins pourvoyeuse d’effets indésirable sans altérer la survie. Cependant, il ne s’agit pas d'une véritable étude de désescalade car elle ajoute au traitement une thérapie en néo-adjuvant et adjuvant. Il sera probablement nécessaire de démontrer une amélioration en qualité de vie et en survie en phase III pour justifier cet allongement de la prise en charge, ainsi qu’une potentielle augmentation de son coût. Les résultats de l’étude NIVO POST-OP (GORTEC 2018-01) seront attendus pour confirmer l’intérêt du nivolumab en situation curative.

Références :

1. Ang KK, Harris J, Wheeler R, Weber R, Rosenthal DI, Nguyen-Tân PF, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 1 juill 2010;363(1):24‑35.
2. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, Kong A, Foran B, Fulton-Lieuw T, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 5 janv 2019;393(10166):51‑60.
3. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, Eisbruch A, Harari PM, Adelstein DJ, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet Lond Engl. 5 janv 2019;393(10166):40‑50.
4. Yom SS, Torres-Saavedra P, Caudell JJ, Waldron JN, Gillison ML, Xia P, et al. Reduced-Dose Radiation Therapy for HPV-Associated Oropharyngeal Carcinoma (NRG Oncology HN002). J Clin Oncol. 20 mars 2021;39(9):956‑65.
5. Study Details | De-intensified Radiation Therapy With Chemotherapy (Cisplatin) or Immunotherapy (Nivolumab) in Treating Patients With Early-Stage, HPV-Positive, Non-Smoking Associated Oropharyngeal Cancer | ClinicalTrials.gov [Internet]. [cité 13 août 2024]. Disponible sur: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03952585
6. Rosenberg AJ, Agrawal N, Juloori A, Cursio J, Gooi Z, Blair E, et al. Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy Followed By Response-Adaptive Therapy for HPV+ Oropharyngeal Cancer: OPTIMA II Phase 2 Open-Label Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 1 juill 2024;10(7):923‑31.
7. Seiwert TY, Foster CC, Blair EA, Karrison TG, Agrawal N, Melotek JM, et al. OPTIMA: a phase II dose and volume de-escalation trial for human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 1 oct 2019;30(10):1673.

ALIZEE SIMON